مدار عصبی لپتین کشف شد

18آوریل 2018 - دانشمندان علوم اعصاب در دانشکده ی پزشکی دانشگاه Tufts، معمای طولانی مدت در مورد هدف مغزی هورمون ضد چاقی لپتین را حل کردند، آنها یک مدار عصبی را با کمک ویرایش ژنومی CRISPRدر هیپوتالاموس به عنوان مکانیسم اصلی میانجیگری اثرات ضد چاقی و ضد دیابتی هورمون لپتین و دو مکانیسم مهار اشتها توسط این هورمون را شناسایی کردند. تحقیق بر روی موش ها به پیشرفت تلاشها برای درمان چاقی و دیابت کمک می کند.

تصویر حرارتی مادون قرمز موشهای همتوله پس از ویرایش ژنومیسیگنالینگ لپتین به روش CRISPR.اختلال ژنتیکی در گیرنده های لپتین در هیپوتالاموس باعث چاقی و دیابت (بالا) در مقایسه با کنترل (پایین) می شود.

 اینپژوهش، که به صورت آنلاین در مجلهNature در روز 18 آوریل انتشار یافت، تلاشی برای یافتن درمان های موثرتر برای چاقی، دیابت نوع 1 و 2، و عوارض این بیماریها است.
اگر چه کشف هورمون لپتین که بیش از 20 سال پیش مطالعات چاقی را تغییر داد، برنده ی جایزه شد، اما مکانیسم عملکرد لپتین در مغز همچنان بصورت یک راز باقی مانده است. لپتین توسط سلول های چربی سفید ترشح شده و در مغز انسان و بسیاری از حیوانات دیگر به عنوان یک سیگنال سیری برای کاهش اشتها و ثبات وزن و سطح قند خون عمل می کند.اختلال در تنظیم لپتین یا گیرنده های آن باعث افزایش اشتها و پرخوری بیش از حد (hyperphagia)، چاقی و دیابت نوع 2 می شود. تقریبا 91٪ از بزرگسالان آمریکایی به دیابت نوع 2 مبتلا هستند که معادل با 21 میلیون نفر می باشد.مکمل های لپتین به طور کلی برای این اختلالات، بی اثر هستند و به دلایل ناشناخته اکثر افراد چاق مقاوم به لپتین هستند و کاربرد بالینی لپتین با وجود مطالعات گسترده، محدود است.
پرفسور Dong Kong نویسنده ی ارشد این مقاله و استادیارعلوم اعصاب در دانشکده پزشکی دانشگاه تافتس گفت: در حالی که بیان گیرنده های لپتین در بسیاری از انواع سلول های عصبی، اثبات شده است، تحقیقات گسترده تا حد زیادی در کشف یک گروه خاص از سلول های عصبی که میانجی اثرات اولیه ی لپتین باشند یا مکانیسم های مولکولی درگیر در این میانجیگری، ناموفق بوده اند. این که آیا حتی یک گروه خاص از سلول های عصبی وجود دارد همچنان مورد بحث و اختلاف نظر است. بدون شناسایی هدف واقعی که لپتین بر روی آن تاثیر می گذارد، مطالعه ی مسیر آن و یا حتی آزمایش هر گونه فرضیه ای بطور موثر دشوار است. پرفسور Kongافزود: مطالعه ی ما، بینش مهمی در رابطه با بزرگترین مسائل مرتبط با لپتین( چگونگی عملکرد لپتین و این که چگونه مقاومت لپتین ایجاد می شود) و امکان استفاده ی بالینی بیشتر از لپتین برای مبارزه با چاقی و دیابت را فراهم می کند. ما همچنین امیدواریم که استراتژی تحقیقاتی و ابزارهای ژنتیکی که ما را در این تحقیق یاری داده است، الهام بخش محققان دیگر در حوزه ی بیولوژی اعصاب و متابولیک باشد.

نتایجی بر خلاف دیدگاه غالب
برای بررسی اهداف لپتین در مغز، پرفسور Kongو تیم او تحقیقات خود را بر اساس این یافته که لپتین دیابت نوع 1 را به روشی مستقل از انسولین تصحیح می کند، آغاز کردند، بنابراین با موفقیت مساله ی حساسیت به لپتین را دور زدند.محققان تافتس در موش های بالغ غیر چاق با کمک داروی استرپتوزوتوسین(STZ) - که سلول های بتای پانکراس را از کار می اندازد و تولید انسولین و لپتین را متوقف می کند- دیابت را القا کرده و سپس به طور گسترده نقشه ای از فعالیت نورونهای مغزی تهیه کردند.
یکی از نویسندگان نخست این مقاله، Christopher Bartolome دانشجوی دکترا در برنامه ی علوم اعصاب در دانشکده ی تحصیلات تکمیلی علوم بیومدیکال Sackler در دانشگاه Tufts  گفت: ما دریافتیم که در این موشها نورونهایAgRP(نورونهای تولید کننده ی پروتئین مرتبط با  agouti) در هیپوتالاموس بسیار فعال شده اند، ما تصور می کنیم که کمبود لپتین ناشی از استفاده از STZ موجب فعال شدن این نورونها شده است. هنگامی که ما با موفقیت از لپتین برای مهارنورون هایAgRP استفاده کردیم، نتیجه ی آن معکوس شدن سریع دیابت بود که ما را بسیارهیجان زده کرد. نورونهای  AgRPبه عنوان یک هدف مستقیم برای لپتین، توسط محققانی که قبل از این بر روی لپتین تحقیق می کردند، پیشنهاد شده بود.با این حال، اکثر دانشمندان این ایده را رد کرده بودند، زیرا حذف گیرنده های لپتین در نورون های AgRP با استفاده از سیستم مشهور ویرایش ژنی  Cre-LoxP، نتوانسته بود چاقی یا دیابت را که در موش های فاقد گیرنده های لپتینی دیده می شود، تکرار کند. پرفسور Kong و تیمش می خواستند بدانند که چاقی مزمن و دیابت که در چنین موش هایی از زمان تولد وجود دارد، ممکن است عملکرد لپتین را تحت الشعاع قرار دهد؟
برای تأیید اینکه لپتین در واقع نورونهای AgRP را هدف قرار می دهد،یافته ای که کاملا مخالف با نگرش های حاکم بود - عصب شناسان تافتس یک فن آوری جدید ویرایش ژنومی CRISPRرا توسعه دادند که در آن از یک وکتور ویروسی AAV برای حملRNA های راهنما به طور خاص به نورونهای AgRP فاقد گیرنده های لپتیندر موش های جوان بالغ استفاده نمودند. ظرفیت این فن آوری برای هدف گیری بزرگسالان بسیار مهم بود زیرا نورونهای AgRP در طول توسعه به اثراتی که گاهی همراه با ویرایش ژنی Cre-Lox  اتفاق می افتد، بسیار حساس هستند و این امر ممکن است توضیح دهد که چرا مطالعات گذشته با استفاده از تکنیک Cre-LoxP تاثیری بر وزن بدن نداشته اند.

پرفسور Kong گفت: ما دریافتیم که حذف گیرنده های لپتین در نورون های AgRP سبب القای واضح چاقی و دیابت می شود و بطور گسترده ای اثرات ضد چاقی و ضد دیابتی لپتین را کاهش می دهد و این نشان می دهد که نورون های AgRP سایت اصلی در مغز به عنوان میانجی اثرات لپتین می باشند.

لپتین بصورت قبل و پس سیناپسی موجب مهار نورونهای AgRP می شود

محققان نه تنها نورون های AgRP را به عنوان هدف عمده ی عصبی لپتین در مغز شناسایی نموده و تمرکز خود را بر روی توسعه ی درمانی جدید برای چاقی و دیابت، متمرکز نمودند بلکه همچنین دو مکانیسم متمایز را که از طریق آن لپتین سبب مهار این نورون ها می شود، کشف کردند: یکی از این دو، مکانیزم پیش سیناپسی(pre- synaptic) است که در آن نورون هایی که مهارکننده ی عصبیقدرتمندGABA  را ترشح می کنند، به نورونهای AgRP رسیده و اثرات حاد لپتین بر تغذیه را میانجی گیری می کنند و دیگری یک مکانیسم پس سیناپسی(post-synaptic ) است که در آن وجود یک کانال پتاسیمی حساس به نوکلئوتیدATP،برای تاثیر لپتین بر نورون های AgRP برای تنظیم تعادل انرژی، مصرف غذا و قند خون ضروری است. یکی از نویسندگان نخست این مقاله، Jie Xuدانشجوی فوق دکترای آزمایشگاه پرفسور Kong گفت:این یافته ها بسیار مهم هستند زیرا درک اساس عصبی اثرات لپتین می تواند منجر به درک بهتر علل چاقی، مقاومت لپتین و حتی مهمتر، توسعه ی درمان های مبتنی بر این مکانیسم ها شود.

منبع و سایت خبر:

Nature, 2018; DOI: 10.1038/s41586-018-0049-7www.sciencedaily.com/releases/2018/04/180418144716.htm